A pestis három ismert formája közül a nyirokcsomók fájdalmas duzzanatát előidéző változat söpört végig a 14. században Európán. A bevérzések miatt kékes-fekete színű, és végül kifakadó „bubók” adták a rettegett járvány elnevezését: bubópestis, avagy a fekete halál. A kórt a kutatások szerint a patkánybolha csípése vitte át az emberre, a kiindulópont pedig egy tatárföldi falu lehetett.
Az innen elszabadult kórokozó azután 1346-ban a Krím-fésziget egyik erődjének ostrománál vált biológiai fegyverré.
A tengeri kereskedelemnek a Velencei Köztársaság melletti másik nagyhatalma, Genova még az előző században vásárolta meg az Arany Hordától Kaffa városát, melyet hatalmas kereskedelmi központtá fejlesztett. Elkövetkezett azonban, amikor a tatárok vissza kívánták szerezni a Fekete-tenger feletti uralmat, és megtámadták a várost. A hosszan elhúzódó ostromnak rettentő módon kívántak véget vetni: a táborukban pusztító pestisben elhaltak testét dobták be katapultok segítségével a védők közé, akik semmit nem tehettek a nyakukba hulló fertőzés ellen.
Annak a néhány gályának az utasai, melyek el tudtak menekülni, holtan, vagy megfertőzve értek Messina, majd Velence, Genova, Marseilles kikötőibe, így hurcolva a ragályt Európába.
A fekete halál iszonyú pusztítást vitt végbe a zsúfolt nagyvárosokban, nem kímélve sem szegényt, sem gazdagot. Hiába zárták le a fertőzöttek házait, a füstölés, a gyógyfüvek, a böjtölés és az érvágás, de az egyház által előírt bűnbánat sem használt. Senkin nem segíthettek a különös öltözetű pestisdoktorok sem, akiknek erős illatú fűszerekkel megtömött csőrszerű maszkja, kristályüveg szemüvege, olajjal átitatott öltözete magukat is csak ideig-óráig védte.
Aki tehette, és ezek csak a gazdagok voltak, elmenekült világtól elzárt helyekre, önkéntes karanténba vonulva, mint ahogy azt Bocaccio megörökítette a Dekameron c. művében.
A középkori Magyarországon is több hullámban végigsöpört a pestis, azonban jóval kevesebb pusztítást okozott. Köszönhető ez a kisebb népsűrűségnek, a nagyvárosok, a nagyforgalmú kereskedelmi utak, a tengeri kikötők hiányának, de a legújabb kutatások szerint annak is, hogy a zömében a B vércsoporthoz tartozó középkori népesség ellenállóbb volt a fertőzéssel szemben.
1347. január 31-én VI. Kelemen pápa egy levelében arról ír, hogy tudomása szerint a magyar királyt négy napos hideglelés gyötri, melynek következtében talán nem indul el az öccse megölése miatt tervezett nápolyi hadjáratra.
Nem tudjuk, mi lehetett ez a betegség, melyből azonban Lajos király hamarosan felépült, és azon év novemberében fel is kerekedett seregével. Elképzelhető azonban, hogy a pestisnek azt az enyhe lefolyású változatát vészelte át, melynek következtében immunissá válhat a szervezet a kórral szemben, hiszen mire olasz földre ért, ott már dühöngött a járvány, ő mégis sértetlenül járta a városokat. Amikor Nápolyba visszatért, holtan találta néhány báróját, főemberét, ekkor indult vissza hazájába 1348 májusának végén egyetlen gályán, míg a sereg gyalogosan tette meg a fertőzött vidékeken át hazafelé vezető utat. Így valójában ők lettek terjesztői a „nagy járványnak”, mely a királyi házban is áldozatokat szedett. Elsőként a kis Martell Károly haláláról értesülünk, akit mint megölt öccse gyermekét hozott magával első hadjáratáról Lajos király.
Sűrű diplomáciai levelezésről tudunk ebből az időből, Velence nem mer követeket küldeni Budára, mivel félti őket a fertőzéstől.
A király azt válaszolja 1349. június 7-én, hogy bátran jöjjenek, mert megszűnt a járvány, amely máshol még tombol. Ám a pestis szeptember 7-én elragadja a 14 éves királynét, Luxemburgi Margitot. Velence újabb levélben tudatja ezt a hírt a követekkel, egyben felszólítja őket, hogy ha a király jobban van, akkor tárgyaljanak vele, ellenben ha meghalt, tudakozódjanak arról, hogy ki lesz majd az örököse. A király azonban életben marad, és uralkodik még egészen 1382-ben bekövetkező haláláig, miközben a pestis még öt alkalommal szedi áldozatait a magyar királyságban.